Geleneksel antibiyotikler bakterileri ilaç direncine doğru yönlendiriyor, bu nedenle bilim insanları daha iyi tedaviler için virüslere, CRISPR'a, tasarımcı moleküllere ve protein kılıçlarına bakıyor.
Bakteriler, 2016 yılında Brüksel Havalimanı'nda patlatılan bombanın şarapnel parçalarıyla birlikte etine girmiş olabilir. Veya belki de mikroplar, yaralarını tedavi etmek için kullanılan cerrahi aletlere binmiş olabilir. Her iki durumda da "süper mikrop", yıllarca süren antibiyotik tedavisine rağmen yok edilmeyi reddetti.
Kadın bir terör saldırısından sağ kurtulmuştu ancak hastanelerdeki ameliyat hastaları tarafından sıklıkla yakalanan, ilaca dirençli bir bakteri türü olan Klebsiella pneumoniae tarafından rehin tutulmuştu . Ancak antibiyotikleri yeni, deneysel bir tedaviyle birleştirerek doktorlar nihayet onu süper mikroptan kurtarabildiler .
Bunun gibi ilaca dirençli, yıkıcı bakteriyel enfeksiyonlar çok yaygın ve küresel sağlık için giderek büyüyen bir tehdit oluşturuyorlar. 2019 yılında antibiyotiğe dirençli bakteriler dünya çapında yaklaşık 1,27 milyon insanı doğrudan öldürdü ve 3,68 milyon kişinin daha ölümüne katkıda bulundu. Yalnızca ABD'de ilaca dirençli bakteri ve mantarlar her yıl tahminen 2,8 milyon enfeksiyona ve 35.000 ölüme neden oluyor.
Ve sorun daha da kötüleşiyor: Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri (CDC) tarafından takip edilen 18 bakteriden yedisi, halk sağlığının korunması için gerekli olduğu düşünülen yaygın antibiyotiklere karşı daha dirençli hale geliyor . Bu arada ilaç şirketleri mikropları yenebilecek yeni antibiyotikler üretme konusunda yavaş davranıyor. Şu anda geliştirilme aşamasında olan 30'dan az antibiyotik, Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından tanımlandığı gibi "öncelikli" bakterileri hedef alıyor ve bu ilaçların çoğu, tıpkı öncekiler gibi hala dirence karşı savunmasız.
Bu nedenle bazı bilim insanları, süper mikropların yükselişini körüklemeyecek yeni silahlar için geleneksel antibiyotiklerin ötesine bakıyor. Ortaya çıkan cephaneliklerinde bakterileri öldüren virüsler bulunuyor; CRISPR ; ve mikrop öldürücü moleküller. Bazıları hastalarda test edilen bu deneysel tedavilerin, direnci artırmadan süper mikropları öldüreceğini umuyorlar.
Almanya'daki Helmholtz RNA Tabanlı Enfeksiyon Araştırma Enstitüsü'nün RNA sentetik biyolojisi araştırma grubunun lideri Chase Beisel , "Benim için vizyon, antibiyotiklerin ötesine geçmemiz ve gerçekten çok daha geniş bir seçenek yelpazesi görmemizdir" dedi.
Ancak bu yeni tedavi yöntemleri kullanıma hazır olana kadar dünyanın antibiyotiklerin aşırı ve yanlış kullanımını azaltması gerekiyor. Uzmanlar bunun, hayat kurtaran ilaçların kullanımdan kalkma hızını artırdığını söylüyor.
Antibiyotik direnci nasıl ortaya çıkıyor ve yayılıyor?
Antibiyotikler ya bakterileri doğrudan öldürür ya da büyümelerini yavaşlatarak işi bağışıklık sistemine bırakır. İlaçlar çeşitli şekillerde işe yarıyor; örneğin bakterilerin sağlam duvarlar inşa etmesini önleyerek veya DNA'larının kopyalarını çıkararak. Büyümeyi yavaşlatan antibiyotikler genellikle bakteri hücrelerinin protein ürettiği fabrikalar olan ribozomları bozar.
Pek çok antibiyotik tam olarak aynı moleküler hedeflere ateş eder ve geniş spektrumlu antibiyotiklerin mekanizmaları o kadar evrenseldir ki, her iki ana bakteri sınıfı üzerinde de çalışırlar : gram-pozitif ve gram-negatif; bunlar yapı ve kalınlıklarıyla ayrılırlar. onların hücre duvarları. Özellikle geniş spektrumlu antibiyotikler, vücuttaki hem zararlı hem de yararlı bakterilere, ilaçları dışarı atan veya devre dışı bırakan ya da hedeflerini değiştiren savunma stratejileri geliştirmeleri için baskı yapar.
Bakteriler bu tür savunmaları rastgele DNA mutasyonları yoluyla veya yatay gen transferi adı verilen bir süreç yoluyla "direnç genlerini" diğer bakterilerle değiştirerek kazanabilirler. Bakteriler bu gen transferlerini yaparak bu tür mutasyonları vücutta ve çevrede bulunan diğer bakteri popülasyonlarına hızla yayabilir.
Antibiyotiklerin tarımda olduğu kadar sağlık hizmetlerinde de kötüye kullanılması, bakterilere direnç geliştirmeleri için sonsuz fırsatlar sunarak, bir kez tedavi edilebilen enfeksiyonların yaşamı tehdit edici hale gelme olasılığını artırıyor.
Bakterilerle savaşmak için virüslerden yararlanılıyor
Antibiyotiklere önerilen alternatiflerden biri ilk olarak bir asırdan fazla bir süre önce , yani 1928'de penisilinin keşfinden önce düşünülmüştü . Faj terapisi adı verilen bu tedavi, bakteriyofaj adı verilen, bakterileri enfekte eden virüsleri veya basitçe "fajları" kullanır ; bu virüsler, tipik olarak hücrelerini istila ederek ve onları içeriden açarak mikropları öldürür.
Fajlar ayrıca bakterilere, ilaca direnç araç kitlerindeki temel araçlardan vazgeçmeleri konusunda baskı yapabilir. Örneğin U136B adı verilen bir faj, E. coli üzerinde bu etkiyi gösterebiliyor . E. coli'ye sızmak için faj, E. coli'nin normalde antibiyotikleri hücrenin dışına pompalamak için kullandığı bir protein olan akış pompasını kullanır. E. coli fajdan kaçmak için bu pompayı değiştirmeye çalışırsa , bu durum bakterinin antibiyotikleri dışarı pompalama yeteneğini azaltır.
Yale Üniversitesi Faj Biyolojisi ve Terapi Merkezi direktörü Paul Turner , antibiyotiklerden farklı olarak bakterilerin faj tedavisine karşı yaygın bir direnç kazanmasının pek mümkün olmadığını söyledi .
Turner ve diğer uzmanlar, WordsSideKick.com'a "eğer faj terapisi küresel ölçekte kullanılıyorsa, antibiyotik kullanımının bu soruna yol açtığı aynı yaygın direnç sorununa yol açmayacağı" sonucuna vardılar, "dedi . .
Nedeni şu: Antibiyotik direnci, antibiyotiklerin , özellikle de çeşitli bakteriler üzerinde çalışan geniş spektrumlu antibiyotiklerin yanlış ve aşırı kullanımı nedeniyle önemli ölçüde hızlanmıştır . Buna karşılık fajlar, dar spektrumlu antibiyotiklerden bile çok daha dar hedeflere sahip olabilir; örneğin, bir bakteri türü içindeki yalnızca bir veya birkaç suşta bulunan bir proteini hedef alabilir .
Turner, hedef bakterinin yine de tek bir faja karşı direnç geliştirebileceğini ancak doğru faj kombinasyonunu seçerek bilim adamlarının bunu bakterinin evriminin bir bedeli olacak şekilde gerçekleştirebileceğini söyledi. Bu maliyet, virülansta bir azalma veya antibiyotiklere karşı artan bir hassasiyet olabilir.
Bugüne kadar faj terapisi çoğunlukla, enfeksiyonlarının başka tedavi seçeneği olmayan Brüksel Havaalanı bombalama kurbanı gibi hastalarda "şefkatli kullanım" olarak bilinen düzenleyici bir çerçeve aracılığıyla test edildi. Faj terapisi bu ortamlarda ve antibiyotiklerle birlikte faj alan 100 hasta üzerinde yakın zamanda yapılan bir gözlemsel çalışmada başarı göstermiştir.
Ancak şu ana kadar yapılan klinik çalışmalarda faj tedavisi genellikle standart antibiyotiklerden veya plasebodan daha iyi sonuç vermedi . Son iki denemeden elde edilen önemli sonuçlar, tedavinin belirli akciğer ve ayak enfeksiyonlarında etkinliğine işaret ediyor , ancak tam sonuçlar henüz açıklanmadı.
Turner, gelecekteki denemelerdeki başarının fajları kliniğe sokmanın anahtarı olacağını söyledi. Bu denemelerin, tedavinin birden fazla enfeksiyon türü için işe yaradığını göstermesi, dozajı belirlemesi ve faj tedavilerinin vücuttaki yararlı bakterilere zarar vermediğini doğrulaması gerektiğini de sözlerine ekledi.
Bakterilerin savunmasını onlara karşı çevirmek
Her ne kadar güçlü bir gen düzenleme aracı olarak ünlenmiş olsa da, CRISPR teknolojisi aslında birçok bakteride bulunan bir bağışıklık sisteminden uyarlanmıştır: CRISPR-Cas.
Bu bağışıklık sisteminin temel bileşenleri arasında Cas proteinleri olarak bilinen moleküler makaslar ve bir bakterinin kendisini enfekte eden fajlardan topladığı DNA parçacıklarından oluşan bir hafıza bankası yer alıyor. CRISPR-Cas, hafıza bankasına dokunarak öldürücü makasını istilacı fajın DNA'sında belirli bir noktaya yönlendirebilir ve onu bir şerit parçası gibi kesebilir.
Ancak zaman zaman CRISPR-Cas, fajlara saldırmak yerine yanlışlıkla bakteri hücresinin kendi DNA'sının peşine düşerek ölümcül bir otoimmün reaksiyonu tetikleyebilir. Bu fenomen, Beisel ve meslektaşlarına, bakteri hücrelerinin DNA'sını parçalamak için CRISPR-Cas'ı kullanmayı keşfetme konusunda ilham verdi.
Beisel, WordsSideKick.com'a "Bunun gerçek çekiciliği, diziye özgü bir araç olmasıdır", yani diğer bakterilerde bulunan dizileri değil, yalnızca ona söylediğiniz DNA'yı hedef alır. Yani, bir hastaya uygulandığında "CRISPR makinesi bir dizi hücreye giriyor, ancak yalnızca seçtiğiniz diziye veya dizilere sahip olanlar saldırıya uğrayacak ve öldürülecek."
CRISPR-Cas'ı doğru bakterilere nasıl aktarırsınız? Beisel, çeşitli araştırma gruplarının farklı dağıtım yöntemlerini test ettiğini, ancak şu anda en iyi stratejinin CRISPR makinesini hedef bakteriyi enfekte eden bir faja yüklemek gibi göründüğünü söyledi.
Beisel, şu anda orta aşamada, yaklaşık 800 kişilik bir denemede CRISPR ile geliştirilmiş faj terapisini test eden bir biyoteknoloji şirketi olan Locus Biosciences'ın kurucu ortağı ve bilimsel danışmanıdır . Bu yaklaşım, fajların bakteri öldürme becerisini CRISPR-Cas'ın temel bakteri genlerini yok etme yeteneğiyle birleştiriyor. CRISPR'siz faj tedavilerinde olduğu gibi, tedavinin güvenlik profilini ve uygun dozajını belirlemek için klinik çalışmalara ihtiyaç vardır.
Beisel, "Bu tedavilerin beş ila 10 yıllık bir zaman diliminde gerçekleşeceğini görebiliyorum" dedi.
Bakterileri öldürecek tasarımcı moleküller
Bilim insanları, fajlar ve CRISPR'ın ötesinde, bakterileri öldüren peptitleri (kısa protein yapı taşı zincirleri) ve kimyasal reaksiyonları hızla başlatan özel proteinler olan enzimleri kullanan antibiyotik alternatifleri geliştiriyorlar. Bu moleküller antibiyotiklerden farklıdır çünkü saldırılarına karşı kolaylıkla direnç kazanamayan bakteri proteinlerini hedef alarak çok dar bir bakteri yelpazesini öldürebilmektedirler.
Peptit nükleik asitleri (PNA'lar) adı verilen laboratuvar yapımı moleküller en umut verici adaylardan bazılarıdır. Bu tasarlanmış moleküller, bakteri hücrelerinin hayatta kalmaları için hayati önem taşıyan temel proteinleri oluşturmasını engelleyecek şekilde tasarlanabilir . PNA'lar bunu , proteinlerin oluşturulmasına yönelik talimatları hücrenin kontrol merkezinden protein yapım bölgelerine taşıyan genetik moleküller olan spesifik mRNA'ya tutunarak yapar . Ancak PNA'lar bakteri hücrelerine kendi başlarına giremezler, dolayısıyla genellikle bakteri hücre duvarından kolayca geçen diğer peptitlere bağlanırlar .
Beisel, PNA'ların hücrelerin kendilerine zarar vermeden değiştiremeyeceği proteinleri hedef alarak ilaç direncini tetiklemeyi önleyebileceğini açıkladı. Tasarlanan moleküller , antibiyotik direncine doğrudan katkıda bulunan proteinleri , örneğin antibiyotikleri hücrelerden dışarı itmek için kullanılan akış pompalarını veya ilaçları etkisiz hale getirebilen enzimleri hedef alacak şekilde de yapılabilir . PNA'lar, bir mikrobun ilaç direnci araç kitini boşaltarak onu standart tedavilere karşı savunmasız hale getirebilir.
Antibakteriyel PNA'lar hâlâ laboratuvar kaplarında ve hayvanlarda test ediliyor ve henüz insanlar üzerinde denenmedi. Ve bilim adamlarının, PNA bazlı tedavilerin yanlışlıkla insan hücrelerine veya yararlı bakterilere bulaşmadığından emin olmaları gerekiyor.
PNA'lar gibi peptitlere ek olarak, lizinler adı verilen enzimler de umut verici başka bir tedavi seçeneğidir. Lizinler doğada fajlar tarafından bakterileri içeriden parçalamak için kullanılır. Bakteri hücresinin dış duvarını kesip bağırsaklarını dışarı döken minik kılıçlar gibi hareket ediyorlar. Moleküler kılıçların direnci artırması pek mümkün değil çünkü bakteriler, lisinlerin hedef aldığı temel hücre duvarı bileşenlerini kolayca değiştiremez.
Lizinler bakterileri temas ettikleri anda hızlı bir şekilde öldürürler ve çok spesifik olabilirler, bazı bakteri türlerini öldürürken diğerlerini korurlar. Ayrıca lizinler, hedef aldıkları bakterileri değiştirmek, güçlerini artırmak ve vücuttaki dayanıklılıklarını artırmak için laboratuvarda değiştirilebilir .
Bazı lisinler, yüzlerce katılımcıyla orta ve geç aşamadaki insan denemelerine girdi; burada antibiyotiklere ek tedavi olarak test edildi ancak karışık sonuçlar elde edildi .
Bu arada antibiyotik yönetimi hayat kurtarabilir
Bu yeni nesil bakteri öldürücüler piyasaya çıkana kadar, bakterileri direnç geliştirmeye zorlayan antibiyotiklerin yanlış kullanımını önleyerek süper mikropların yükselişini durdurmak için acil önlemler alınmalıdır.
Örneğin, hastanelerin antibiyotiklerini iyileştirmeyi amaçlayan, federal olarak finanse edilen dört INSPIRE-ASP çalışmasının baş araştırmacısı Dr. Shruti Gohil , doktorların hastaya antibiyotik yazmadan önce enfeksiyonun arkasında virüsler değil bakteriler olduğunu doğrulama konusunda daha dikkatli olabileceğini söyledi. kullanmak. Diğer önlemler arasında, geniş spektrumlu ilaçlar yerine daha dar spektrumlu ilaçların kullanılıp kullanılamayacağını görmek için doktor reçetelerinin denetlenmesi veya en geniş spektrumlu ilaçlar için özel izin istenmesi yer alabilir. Gohil, bu adımların yalnızca hastanelerde değil, birinci basamak sağlık hizmetlerinden diş hekimliğine kadar antibiyotiklerin reçete edildiği her yerde gerekli olduğunu söyledi.
Bir doktor ile hastası arasındaki her etkileşim önemlidir.
Gohil, "bireysel riski azaltarak, genel nüfus düzeyindeki riski azaltacağınızı tahmin edersiniz" ve sonunda çoklu ilaca dirençli böceklerin yaygınlığını azaltacağınızı vurguladı.
0 Yorumlar